Članek                                                                                                                                                   23.9.2023
Eva Šubic
Številka 2, 2023


Endoplazmatski retikulum (ER) je velika, dinamična struktura celice, ki ima mnogo različnih
nalog, med drugim tudi sintezo beljakovin, presnovo lipidov in shranjevanje Ca2+. Pri
procesu sinteze integralnih, sekrecijskih in citosolnih proteinov, ki poteka v ribosomih na ER,
pa lahko pride do mnogih komplikacij. Zaradi genetskih ali okolijskih motenj pri sintezi
proteinov pride do neučinkovitega zvijanja in združevanja proteinov, ki se nato nabirajo v
lumnu ER in povzročajo ER stres. ER stres je povezan z mnogimi patologijami, med drugim
tudi s psihiatričnimi motnjami, predvsem depresijo. Depresivne motnje so motnje
razpoloženja, ki temeljijo na depresivnem razpoloženju v kombinaciji z drugimi simptomi.
Mnoge raziskave so pokazale zveznost med prisotnostjo značilnih komponent ER stresa in
kognitivnimi in depresivnimi motnjami pri živalih in ljudeh, predvsem za prisotnost GRP78 v
hipokampusu. Slednje nakazuje nadaljnjo smer raziskav in razvoja terapij za posameznike z
depresivnimi motnjami.

Endoplazmatski retikulum in njegova zgradba
Citoplazma evkariontskih celic vsebuje endoplazmatski retikulum (ER), ki obsega med 15
%–60 % celotnega volumna celične membrane (6). Endoplazmatski retikulum (ER) je velika,
dinamična struktura celice, ki ima mnogo različnih nalog. Med temi je pomembno izpostaviti
sintezo beljakovin, presnovo lipidov in shranjevanje kalcija. Kompleksnost delovanja samega
ER pa se odraža tudi v njegovi zapleteni strukturi. Gre za membranski sistem, ki je sestavljen
iz jedrne ovojnice in se potem nadaljuje v periferni ER, katerega obliko definirajo ravne
plošče in razvejani tubuli. Porazdelitev domen in oblika ER je odvisna od mnogih različnih
faktorjev in jo usmerjata vrsta integralnih membranskih proteinov, ter interakcije med
citoskeletom in drugimi celičnimi organeli. Same interakcije pa so odvisne od sprememb,
oziroma dogajanja, ki se takrat odvija v celici – od celičnega cikla, razvojnega stanja celice,
celične diferenciacije, znotrajcelični signalov ali interakcij beljakovin (10).

Funkcije endoplazmatskega retikuluma
Proizvede približno eno tretjino vseh celičnih beljakovin, kar posledično pomeni, da je
neločljivo povezan z ohranjanjem homeostaze celice (1). Ena glavnih funkcij ER je, da služi
kot mesto za sintezo proteinov. Tako je odgovoren za proizvod sekrecijskih, integralnih in
membranskih proteinov, kot tudi za subpopulacijo, citosolnih proteinov (10). Če primerjamo

citoplazmo in lumen ER, je lumen ER pomembno drugačen, saj poseduje veliko večjo
oksidativno sposobnost, kot tudi višje ravni Ca2+. To »ekstraoksidativno« in
»hiperkalcemično« okolje ER igra ključno vlogo med sintezo in zvijanjem beljakovin (5).
Za potrebe sinteze proteinov so na zrnati ER lokalizirani ribosomi, obrnjeni proti citosolu, in
kanonično pot, ki uravnava sintezo proteinov, kar vključuje ko-translacijski priklop kompleksa
mRNA in ribosoma na membrano ER. Faza same translacije sekrecijskih in membranskih
proteinov se začne že v citosolu. Tam so ribosomi, ki vsebujejo želene mRNA, rekrutirani do
membrane ER. Za ta premik poskrbi signalna sekvenca znotraj nastajajočega polipeptida, ki
ga prepozna in veže SRP (signal recognition particle). Nato kompleks, sestavljen iz mRNA,
ribosoma in nastajajočega polipeptida ter SRP, potuje proti ER, na katerega se nato pripne
preko SRP receptorja. Proces translacije se tako nadaljuje na ER. Nastajajoči polipeptid
lahko ko-translacijsko vstopi v ER skozi translokono (kanal v lipidnem dvosloju), ki ga
sestavlja več Sec proteinov (10).
Še ena pomembna funkcija je shranjevanje Ca2+ ionov in posledično vzdrževanje
homeostaze kalcijevih ionov med različnimi celičnimi organeli. ER prav tako pomembno
prispeva k celični strukturi in delovanju s proizvodnjo večine membranskih lipidov, ki jih
potrebujejo drugi organeli (5).

ER stres
Kljub temu da je mnogo proteinov zadolženih za pravilno in učinkovito zvijanje proteinov,
frakcija le teh še vedno ne doseže svoje naravne, funkcionalne oblike. Ti protein se tako
narobe zvijejo ali združujejo, kar je lahko posledica številnih genetskih ali okolijskih motenj
(8). Prekomerno kopičenje okvarjenih (nezvitih ali napačno zvitih) proteinov v lumnu ER pa
rezultira v aktivaciji programa prilagoditve UPR (unfolded protein response). Program UPR
poveča z ER povezano razgradnjo (ERAD) teh strukturno nenormalnih in funkcionalno
okvarjenih proteinov, s ciljem vzdrževanja homeostaze beljakovin in tako zagotavlja, da
odklonski polipeptidi ne vstopijo v sekrecijsko pot.
Prepoznavanje napačno zvitih proteinov, ki mu sledi čiščenje le teh po poti ERAD, zahteva
strog nadzor, da ne vpliva na celično delovanje (10). Tako sinteza beljakovin v ER vključuje
več molekularnih "inšpektorjev", ki ocenjujejo kakovost in količino nastalih beljakovin ter
zvijanje v njihovo končno, naravno strukturo. Postopek odstranjevanja napačno zvitih
proteinov lahko poimenujemo tudi ER stresni odziv (5). Vzroki za nepravilno zvijanje pa
izhajajo iz specifičnega stanja v lumnu ER, ki ni normativno, ali pa do nepravilnega zvijanja
pride zaradi visoke koncentracije proteinov v lumnu ER, pri čemer moramo h koncentraciji

proteinov v lumnu upoštevati prispevek tako proteinov, ki se še morajo zviti, kot tudi
proteinov, ki so že zviti in bodo transportirani, ter na koncu še proteine, ki so tam prisotni in
pomagajo pri procesu samega zvijanja (npr. šaperoni) (10).
ER bo to neravnovesje poskušal povrniti v homeostazo preko treh glavnih mehanizmov. Prvi
mehanizem je, da se poveča prisotnost proteinov, ki so odgovorni za zvijanje drugih
proteinov - poskuša se povečati koncentracija šaperonov (indukcija). Drugi mehanizem
temelji na višanju koncentracije proteinov kinaze (PERK). PERK so protein, ki jih lahko
najdemo v ER in s del signalne poti, ki se aktivira pri ER stresu. S svojim delovanjem
povzročijo inhibicijo translacije in sprožijo izražanje genov, ki pomagajo pri obvladovanju ER
stresa. Z zaviranjem procesa translacije torej onemogoči sintezo proteinov in nadaljnje
kopičenje le teh v lumnu ER. Tretji način pa izhaja iz aktivacije celične poti ERAD
(endoplasmic-reticulum-associated protein degradation). Gre za sistem proteinov – različnih
encimov in drugih proteinov, ki bodo povzročili razgradnjo napačno zvitih proteinov, oziroma
z drugimi besedami, razvili defektno zvite proteine (6).
Celice, obremenjene z ER stresom, poskušajo čim hitreje obnoviti sposobnost zvijanja
beljakovin, da zadostijo povpraševanju, če želijo preživeti. Ob prisotnosti visoke ravni
napačno zvitih proteinov v ER, se sprožijo različni predhodno navedeni mehanizmi, med
katerimi je ultimativna (če izvzamemo apoptozo) znotrajcelična signalna pot, imenovana
UPR (unfolded protein response). Ta vključuje niz transkripcijskih in translacijskih dogodkov,
ki obnovijo homeostazo ER (8). UPR se torej sproži, ko je celično povpraševanje
preobremenjeno glede na zmogljivost zvijanja beljakovin ER, pri čemer je UPR namenjen
obnovitvi homeostaze ER in posledično normalnega delovanja celičnih funkcij (1).

UPR mehanizmi
UPR je signaliziran odziv na ER stres – odziv na prekomerno kopičenje nezvitih ali napačno
zvitih proteinov v fiziopatoloških stanjih (npr. virusna infekcija ali hipoksija). ER stresni odziv
je zaznan preko treh glavnih senzorjev, ki hkrati predstavljajo tudi ključne mehanizme UPR –
ATF6, IRE1 in PERK. Transmembranski protein IRE1α, katerega aktivnost pomembno
regulira inzitol, IRE1α pa nato aktivira transkripcijska faktorja ATF6α in PERK. ATF6α in
PERK sta torej transkripcijska faktorja, ki sodelujeta pri regulaciji izražanja genov, s tem ko
se vežeta na ciljne sekvence DNA, ki vsebujejo regulatorne elemente, ki so ključni za odziv
na ER stres. Preko različnih reakcij je njihov skupni cilj delovanja zagotavljanje dovolj velike
količine fizičnega prostora, ki bi zagotavljal pogoje za pravilno zvijanje proteinov (3).
Pomembno vlogo pri razreševanju ER stresa, pa ima tudi šaperon GRP78 (glucose response

protein 78) . GRP78 se veže na nepopolno zložene proteine in preprečuje njihovo
agregacijo, kar omogoča, da se proteini zložijo na pravilen način (3, 15).
Poleg UPR mehanizma je pomemben mehanizem za razreševanje ER stresa avtofagija. Gre
za proces odstranjevanja poškodovanih celic, celičnih organelov ali beljakovin ter drugih
makromolekul, s čimer se sprosti prostor za nove proteine in s tem obnovitev homeostaze ter
izhod iz stanja ER stresa celice (3).
ATF6 je transmembranski protein tipa 2, ki poveča prisotnost šaperonov in ostalih
komponent poti ERAD. ATF6 se v procesu svojega delovanja tudi transportira iz ER v
Golgijev aparat ali celično jedro, kjer se obdela in sprosti v aktivno obliko (ATF6α) in nato
deluje kot transkripcijski faktor in regulira izražanje genov, ki so vključeni v odziv na ER stres
ter s tem omogoči lažjo razgradnjo razvitih proteinov (12).
IRE1α (inositol-requiring enzyme 1α) je membranski protein, ki skrbi za regulacijo šaperonov
in proteinov, ki so del mehanizma ERAD, torej procesu razvijanja samih proteinov. Za svoje
funkcioniranje ta encim potrebuje inozitol, ki je vrsta sladkorja. Zmožen je izrezovanja
intronov iz mRNA, in nadzoruje citosolno domeno RNA endonukleaze (je vrsta nukleaze, ki
katalizira razgradnjo RNK na manjše komponente). Slednje pomeni, da je ena od možnih
posledic delovanja IRE1 razgradnja mRNA sporočil za tvorjenje novih proteinov, ki so
lokalizirani v ER, oziroma degradacija le teh (12).
PERK (endoplasmic reticulum kinase) je protein kinaza, ki se nahaja v ER. Je ena od
osnovnih prilagoditev na ER stres. PERK deluje tako, da fosforilira eIF2α, kar zavira sintezo
proteinov. PERK s svojim delovanjem tako zmanjšuje količino proteinov na ERAD poti preko
inhibicije translacije. Če poenostavimo – na nekakšen način “zmanjša promet” proteinov,
preko preprečevanja sinteze le teh, pri čemer posledično zmanjša tudi količino proteinov, ki
se morajo pravilno zviti in na ta način razbremeni ER (12, 10, 7, 16).
V kolikor je ER stres kroničen, oziroma vztraja na visokih ravneh, pa terminalni program UPR
zagotovi, da celica izvede samouničenje. Kronični ER stres in napake v signalizaciji UPR se
pojavljajo kot ključni dejavniki pri vedno daljšem seznamu človeških bolezni (8).
ER stresni odziv pa je povezan tudi z mnogimi patološkimi stanji v človeškem telesu.
Poznamo več nevrodegenerativnih bolezni napačnega zvijanja beljakovin, kot je
Alzheimerjeva bolezen, ki aktivira poti odziva na stres pri ER. Poleg tega je pri sladkorni
bolezni, vnetju črevesja in različnih oblikah raka opažena aktivacija poti stresnega odziva ER
(10).

Depresija
Depresivne motnje so motnje razpoloženja, ki so posebej pogoste pri ženskah, pri čemer se
razširjenost izrazito poveča v adolescenci in zgodnji odrasli dobi. Diagnoza »tipične«
depresije (DSM criteria), temelji na prisotnosti široke palete simptomov, ki pri posamezniku
vztrajajo že vsaj 2 tedna. Ti obsegajo depresivno razpoloženje (pomanjkanje užitka ob
dogodkih ali dražljajih, ki so bili predhodno nagrajeni s pozitivnimi občutji), v kombinaciji s še
štirimi drugimi simptomi s predpisanega seznama. Med slednje ostale simptome spada:
znatna izguba ali povečanje telesne mase, vsakodnevna nespečnost ali hipersomnija,
psihomotorična vznemirjenost ali zaostalost, utrujenost ali pomankanje energije, občutki
nevrednosti, občutki neustrezne krivde, zmanjšane kognitivne sposobnosti (npr. motnje s
pozornostjo, težave s sprejemanjem odločitev) in ponavljajoče se misli o smrti, ponavljajoče
se samomorilne misli. Prisotni so lahko tudi simptomi, ki niso vključeni v diagnostično merilo
in so prav tako pogosto prisotni. Ti pomožni simptomi so: občutki nemoči, brezupa, socialni
umik, nizka samozavest, nizko zaznana samoučinkovitost, visoka stopnja ruminacije in
slabše sposobnosti pomnjenja.
K depresivnim motnjam, ki so povezane z različnimi psihološkimi in biološkimi
abnormalnostmi, pomembno vplivajo tako genetski kot okolijski dejavniki. Številna biološka in
psihosocialna zdravljenja so zmerno učinkovita pri zdravljenju depresivnih motenj in
vzdrževanju remisije - pogosto se bolniki ne odzovejo ali pa se le delno odzovejo na
obstoječa zdravljenja. Kljub kontinuiranem porastu vrst antidepresivov, ki nam jih nudi
farmacevtski trg, so možnosti zdravljenja depresije omejene. Zato je razumevanje etiologije
in patofiziologije depresije ključno za zdravljenje te motnje in oblikovanju razmisleka o
uporabnosti, rabi in vpeljavi novih učinkovin. Ena izmed ključnih vidikov patofiziologije
depresije je ER stres (14).

Depresija in ER stres
Izpostavili smo že, da ER služi kot pomemben subcelični organel, ki poskrbi za sintezo,
zlaganje, modifikacijo in transport beljakovin. Isti proces se odvija, oziroma je zelo razvit v
živčnih celicah, nevronih. Če je ER stres dolgotrajen in ga celica ne more odpraviti, nastopi
celična smrt. Če zaradi ER stresa prihaja do apoptoze in posledično do poškodb v področju
hipokampusa, bodo amigdala, striatum in drugi deli nevronov vpleteni v razvoj depresije (14).
Raziskovalne študije na tem področju potekajo predvsem na podganah ali miših, ki so
izpostavljene kroničnemu nepredvidljivemu blagemu stresu (CUMS - chronic unpredictable
mild stress), ki se uporabljajo kot modeli za raziskovanje depresije. Predhodni rezultati so
pokazali, da je depresivno vedenje miši v stanju CUMS povezano z ER stresom, ki izvira iz

mehanizma nezadostne sinteze ATP, prekomerno aktiviranega oksidativnega in ER stresa,
ki vodi do apoptoze nevronskih celic (14).
Druga študija je poročala, da je vedenje, podobno depresiji pri podganah, ki ga povzroča
CUMS, posledica motenj pri nastajanju vodikovega sulfida (H2S) v hipokampusu, kar
posledično spodbuja stresne odzive ER nevronov hipokampusa, vključno z regulacijo
GRP78. H2S je tretji najpogostejši endogeni signalni prenašalec plina in ima ključno vlogo pri
nevromodulaciji in nevroprotekciji. Prav tako H2S zavira ER stres v predelu hipokampusa s
povečano odzivnostjo celice na transkripcijski faktor silence signal regulator 1, kar rezultira v
zmanjšanem depresiji podobnem vedenju pri podganah. Iz slednjih ugotovitev lahko
sklepamo, da H2S predstavlja novo tarčo za zdravljenje depresije (14).
Raziskave na glodalcih pod vplivom kroničnega restriktivnega stresa (CRS - chronic restraint
stress), ki je laboratorijski model stresa, ki temelji na omejitvi gibanja, kar pri živalih rezultira v
pojavu kognitivnih motenj ter vedenju, podobnem anksioznosti in depresiji. Pri odpravljanju
CRS simptomov se je za učinkovito izkazala učinkovina honokiol, ki je tradicionalen del
kitajske medicine, izolirana iz lubja drevesa Magnolia officinalis) (14, 22).
Prav tako je tezo, da ER stres je povezan z vedenjem značilnim za depresivne motnje
podprli rezultati, da je izražanje GRP78 in CHOP v hipokampusu, ter izražanje CHOP v
sprednjem korteksu miši, bistveno povečano pri CRS miših v primerjavi s kontrolno skupino
miši, ki CRS stresu niso bile izpostavljene. Povečano izražanje teh genov posledično
nakazuje prisotnost stresa v endoplazmatskem retikulumu (ER stres) v preučevanih nevronih
miši. (14).
Pozitivne učinke na obvladovanje ER stresa pri miših sta imeli tudi učinkovini natrijev
fenilbutirat (inhibitor ER stresa) in edaravone (odstranjevalec prostih radikalov). Izboljšala
kognitivne težave ter vedenjske spremembe, ki so bile opažene pri CRS miših (14).
Podobne ugotovitve izhajajo tudi iz raziskav s lipopolisaharidom. Lipopolisaharid je
endotoksin, ki pri glodalcih povzroča vedenje, podobno anksioznosti in depresiji. Uporaba
slednjega je pri glodalcih pomembno povečala izražanje GRP78 mRNA v hipokampusu, iz
česar lahko sklepamo, da je UPR (unfolded protein response) vpleten v vedenjske anomalije
(20, 21).
ER stres je bil prisoten tudi pri miših, ki so kazale vedenje podobno depresiji zaradi
socialnega poraza. Zaznano je bilo pomembno zvišanje GRP78, CHOP in holin
acetiltransferaze v amigdali. Prav tako so raziskave zaključevale, da je izražanje GRP78
bistveno povečano v tufi v hipokampusu miši z socialnim porazom. Poleg tega lahko
kroničen socialni porazni stres aktivira signalno pot PERK v hipokampusu, kar vodi v

zmanjšanje ravni izražanja nevrotrifinskega faktorja, BDNF, in nazadnje vedenje, podobno
depresiji in poslabšanje spomina pri miših (14).
Raziskave tudi nakazujejo, da inhibicija izražanja PERK v hipokampusu lahko izboljša
spominske funkcije in odpravi poslabšanje spomina pri miših. Iz tega lahko zaključujemo, da
se kognitivna funkcija lahko izboljša s pomočjo regulacije izražanja PERK v hipokampusu
(19).
Znaki ER stresa so se tudi v obliki povečanja izražanja genov GRP78, GRP94, ATF6, XBP1,
ATF4 in CHOP, povečali v hipokampusu podgan z naučeno nemočjo. Slednje kaže, da je
vedenje podobno depresiji, lahko povezano z dolgotrajnim nerazrešenim ER stresom (14).
ER stres je bil preučevan tudi pri bolnikih z depresivnimi motnjami, kjer so primerjali ravni
izražanja genov GRP78 in GRP94 v temporalni skorji pri ljudeh z depresivnimi motnjami
(MMD - major depressive disorder), ki so umrli zaradi samomora in tistimi bolniki z
nesamomorilnimi smrtmi in drugimi skupinami (18). MMD bolniki, ki so umrli zaradi
samomora, so imeli višje izražanje genov GRP78 in GRP94. Kljub temu pa pri bolnikih s
shizofrenijo ali bipolarno motnjo, ki so umrli zaradi samomora razlik v izražanju genov
GRP78 in GRP94 niso našli Ti podatki in podatki drugih razi kažejo, da so procesi, značilni
za odziv na ER stres pri bolnikih z MDD verjetno trajno aktivirani (17, 14).

Zaključni razmislek
Celica je razvila mnoge mehanizme s katerimi poskuša ohraniti homeostazo in čim hitreje
zaznati in razrešiti ER stres. Vendar pa kljub ERAD in UPR mehanizmom ter ostalim
procesom celica ni vedno uspešna. Raziskovanje patofiziologije ER stresa ima velik
potencial za zdravljenje različnih bolezni kot so rak, Alzheimerjeva bolezen in depresija. Tako
je razumevanje delovanja in reguliranja ER stresa ključno za napredovanje in oblikovanje
različnih terapevtskih postopkov pri mnogih boleznih. Tako bi uspešno tarčno poseganje v
različne dele mehanizmov ER stresa in zmožnost pospeševanja ali zaviranja le teh, mnogim
bolnikom omogočilo učinkovitejšo možnost zdravljenja.
Spoznanje, ki ga vsak posameznik lahko prenese v življenje, je zveznost telesnega in
duševnega zdravja. Prepogosto je naša percepcija fizičnega in psihičnega zdravja strogo
ločena. Tako veliko posameznikov oblikuje navade, s katerimi ciljno skrbi za svoje fizično
zdravje in navade, s katerimi ciljno skrbi za svojo duševno blagostanje. Iz tega lahko
posledično izvira tudi nevaren sklep, da v primeru opuščanja določenih navad ene od
»kategorij« (npr. sprehod, gibanje, fitnes), s tem sami sebe prikrajšamo samo za pozitivne
učinkovine zdravja ene izmed »kategorij« (v tem primeru torej telesno zdravje), kar pa

seveda v večini primerov ne drži. Telesno in duševno zdravje sta večplastno prepletena, kar
med drugim odlično prikazuje prav povezava med ER stresom in depresijo. Posameznik z
depresijo ima torej zelo pogosto težave s pravilnim zvijanjem proteinov v endoplazmatskem
retikulumu, kar je predpogoj, da bi celica te proteine sploh lahko uporabila in posledično
normalno deluje. Znotraj teh celic procesi transkripcije, translacije in post-translacijski procesi
ter mnoge signalne poti, ne delujejo optimalno. Človeku, ki je torej diagnosticiran z depresijo,
se tako bolezen izraža tudi na celični ravni pri povsem »osnovnih« celičnih procesih.
Slednji razmislek lahko podpremo tudi z različnimi raziskavami z drugih področji medicine.
Raziskava Dr. Bena Singha, ki je bila letos objavljena v British Journal of Sports Medicine na
podlagi izvedenih analiz predstavlja ugotovitev, da je fizična aktivnost 1,5-krat bolj učinkovita
pri zmanjševanju blagih ali srednje močnih simptomov depresije, psihološkega stresa in
anksioznosti, v primerjavi z zdravili ali vedenjsko kognitivno terapijo (13). Tako je izrednega
pomena, da vsi zaposleni v zdravstvu zdravje obravnavajo celostno in povezujejo različne
vidike zdravja in bolezni. Hkrati pa prvo oceno svojega zdravja, bolj ali manj zavedno,
konstantno opravljamo prav sami – preden človek začne iskati zdravstveno pomoč sam
zazna spremembo v počutju. Zato je zavedanje o tem, kako kompleksni mehanizmi se
skrivajo za duševnim in fizičnim zdravjem (in posledično tudi za vsako boleznijo) v
vsakdanjem življenju vsakega človeka zelo koristno.

Literatura

1. Almanza A, Carlesso A, Chintha C, Creedican S, Doultsinos D, Leuzzi B, Luís A,
McCarthy N, Montibeller L, More S, Papaioannou A, Püschel F, Sassano ML, Skoko
J, Agostinis P, de Belleroche J, Eriksson LA, Fulda S, Gorman AM, Healy S, Kozlov
A, Muñoz-Pinedo C, Rehm M, Chevet E, Samali A. Endoplasmic reticulum stress
signalling - from basic mechanisms to clinical applications. FEBS J. 2019
Jan;286(2):241-278. doi: 10.1111/febs.14608.
2. Chen X, Cubillos-Ruiz JR. Endoplasmic reticulum stress signals in the tumour and its
microenvironment. Nat Rev Cancer. 2021 Feb;21(2):71-88. doi: 10.1038/s41568-020-
00312-2.
3. Fernández A, Ordóñez R, Reiter RJ, González-Gallego J, Mauriz JL. Melatonin and
endoplasmic reticulum stress: relation to autophagy and apoptosis. J Pineal Res.
2015 Oct;59(3):292-307. doi: 10.1111/jpi.12264.

4. Ghemrawi R, Khair M. Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein
Response in Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Aug 25;21(17):6127.
doi: 10.3390/ijms21176127.
5. Guzel E, Arlier S, Guzeloglu-Kayisli O, Tabak MS, Ekiz T, Semerci N, Larsen K,
Schatz F, Lockwood CJ, Kayisli UA. Endoplasmic Reticulum Stress and Homeostasis
in Reproductive Physiology and Pathology. Int J Mol Sci. 2017 Apr 8;18(4):792. doi:
10.3390/ijms18040792.
6. Luoma PV. Elimination of endoplasmic reticulum stress and cardiovascular, type 2
diabetic, and other metabolic diseases. Ann Med. 2013 Mar;45(2):194-202. doi:
10.3109/07853890.2012.700116.
7. Márton M, Kurucz A, Lizák B, Margittai É, Bánhegyi G, Kapuy O. A Systems
Biological View of Life-and-Death Decision with Respect to Endoplasmic Reticulum
Stress-The Role of PERK Pathway. Int J Mol Sci. 2017 Jan 5;18(1):58. doi:
10.3390/ijms18010058.
8. Oakes SA, Papa FR. The role of endoplasmic reticulum stress in human pathology.
Annu Rev Pathol. 2015;10:173-94. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104649.
9. Qi Z, Chen L. Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy. Adv Exp Med Biol.
2019;1206:167-177. doi: 10.1007/978-981-15-0602-4_8. PMID: 31776985.
10. Schwarz DS, Blower MD. The endoplasmic reticulum: structure, function and
response to cellular signaling. Cell Mol Life Sci. 2016 Jan;73(1):79-94. doi:
10.1007/s00018-015-2052-6.
11. Urra H, Dufey E, Avril T, Chevet E, Hetz C. Endoplasmic Reticulum Stress and the
Hallmarks of Cancer. Trends Cancer. 2016 May;2(5):252-262. doi:
10.1016/j.trecan.2016.03.007.
12. Zeeshan HM, Lee GH, Kim HR, Chae HJ. Endoplasmic Reticulum Stress and
Associated ROS. Int J Mol Sci. 2016 Mar 2;17(3):327. doi: 10.3390/ijms17030327.
13. Singh B, Olds T, Curtis R, et al Effectiveness of physical activity interventions for
improving depression, anxiety and distress: an overview of systematic reviews British
Journal of Sports Medicine Published Online First: 16 February
2023. doi: 10.1136/bjsports-2022-106195
14. Klein, D. N., & Calentino, A. E. (2023). Depressive disorders. In H. S. Friedman & C.
H. Markey (Eds.), Encyclopedia of Mental Health (Third Edition) (pp. 608-616).
Academic Press. DOI: 10.1016/B978-0-323-91497-0.00182-X.
15. Wang M, Wey S, Zhang Y, Ye R, Lee AS. Role of the unfolded protein response
regulator GRP78/BiP in development, cancer, and neurological disorders. Antioxid
Redox Signal. 2009 Sep;11(9):2307-16. doi: 10.1089/ars.2009.2485. PMID:
19309259; PMCID: PMC2819800.

16. Bell MC, Meier SE, Ingram AL, Abisambra JF. PERK-opathies: An Endoplasmic
Reticulum Stress Mechanism Underlying Neurodegeneration. Curr Alzheimer Res.
2016;13(2):150-63. doi: 10.2174/1567205013666151218145431. PMID: 26679859;
PMCID: PMC6542591.
17. Bown C, Wang JF, MacQueen G, Young LT. Increased temporal cortex ER stress
proteins in depressed subjects who died by
suicide. Neuropsychopharmacology. 2000;22:327–332. doi: 10.1016/S0893-
133X(99)00091-3.
18. Behnke J, Mann MJ, Scruggs FL, Feige MJ, Hendershot LM. Members of the Hsp70
family recognize distinct types of sequences to execute ER quality control. Mol
Cell. 2016;63:739–752. doi: 10.1016/j.molcel.2016.07.012.
19. Sharma V, Ounallah-Saad H, Chakraborty D, Hleihil M, Sood R, Barrera I, Edry E,
Kolatt Chandran S, Ben Tabou de Leon S, Kaphzan H, Rosenblum K. Local inhibition
of PERK enhances memory and reverses age-related deterioration of cognitive and
neuronal properties. J Neurosci. 2018;38:648–658. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0628-
17.2017.
20.  Jangra A, Sriram CS, Lahkar M. Lipopolysaccharide-induced behavioral alterations
are alleviated by sodium phenylbutyrate via attenuation of oxidative stress and
neuroinflammatory cascade. Inflammation. 2016;39:1441–1452.
doi: 10.1007/s10753-016-0376-5.
21. Lawson MA, Parrott JM, McCusker RH, Dantzer R, Kelley KW, O'Connor JC.
Intracerebroventricular administration of lipopolysaccharide induces indoleamine-2,3-
dioxygenase-dependent depression-like behaviors. J Neuroinflammation. 2013;10:87.
doi: 10.1186/1742-2094-10-87.
22. Jangra A, Dwivedi S, Sriram CS, Gurjar SS, Kwatra M, Sulakhiya K, Baruah CC,
Lahkar M. Honokiol abrogates chronic restraint stress-induced cognitive impairment
and depressive-like behaviour by blocking endoplasmic reticulum stress in the
hippocampus of mice. Eur J Pharmacol. 2016;770:25–32.
doi: 10.1016/j.ejphar.2015.11.047.